CÔNG TY CỔ PHẦN DƯỢC KHOA

Số 9 Nguyễn Công Trứ, P. Phạm Đình Hổ, Q. Hai Bà Trưng, Hà Nội.

Câu chuyện truyền cảm hứng từ nhà khoa học phát minh ra ibuprofen

Ngày đăng Mar, 30 2024

Cho dù được sử dụng phổ biến ngày nay nhưng Ibuprofen mới có lịch sử hơn 60 năm kể từ khi phát hiện ra tác dụng dược lý của loại thuốc kháng viêm không chứa steroid (NSAID) này và hơn 50 năm kể từ khi nó được đưa vào sử dụng lâm sàng như một loại thuốc kê đơn để điều trị đau và viêm khớp. Tuy chưa được ra đời lâu nhưng ibuprofen đã cho thấy nó là một trong những phương pháp điều trị an toàn, hiệu quả, được sử dụng rộng rãi trên 80 quốc gia để giảm đau, sốt và viêm. Bên cạnh đó, rất nhiều câu chuyện và bài học xung quanh liên quan đến phát minh này cho tới nay vẫn để lại rất nhiều giá trị và là nguồn đem lại “cảm hứng” nghiên cứu cho các thế hệ sau.

Sự ra đời của ibuprofen

                Phát hiện đầu tiên về tác dụng kháng viêm của ibuprofen ở chuột lang được thực hiện vào ngày 19 tháng 12 năm 1961 bởi Giáo sư Stewart Adams, Tiến sĩ John Nicholson (là nhà hóa học đã tổng hợp chất này), và ông Colin Burrows tại Boots Co., Nottingham, Vương quốc Anh.

                Sự phát triển ibuprofen của Công ty Boots, Vương quốc Anh, dựa trên nhu cầu để tạo ra một chất chống viêm dạng aspirin an toàn hơn (“Super Aspirin”) không có tác dụng phụ đối với đường tiêu hóa và cũng không có tác dụng phụ nghiêm trọng của phenylbutazone và corticosteroid; những loại thuốc này là chất kháng viêm chính hiện có vào thời điểm đó

               Stewart Adams và cộng sự John Nicholson đã phát minh ra một loại dược phẩm gọi là axit propionic 2-(4-isobutylphenyl). Sau đó nó được đổi tên thành ibuprofen và hiện là một trong những loại thuốc chống viêm không chứa steroid (NSAID) phổ biến nhất thế giới dưới tên thương hiệu Brufen, Advil, Motrin, Nurofen và các thương hiệu khác. Người ta ước tính cứ ba giây lại có một gói sản phẩm được bán ở Hoa Kỳ.

                Ngoài việc được sử dụng rộng rãi như một thuốc giảm đau OTC, ibuprofen hiện được sử dụng rộng rãi ở nhiều quốc gia, thường là phương pháp điều trị ban đầu để giảm các triệu chứng đau, viêm và sốt ở cả liều lượng được kê đơn cũng như không kê đơn.

Stewart Adams và John Nicholson, Colin Burrows năm 1960

Sàng lọc từ hơn 800 hợp chất khác sau, 10 năm thử nghiệm và rất nhiều lần thất bại, bài học về sự quyết tâm và kiên trì

               Stewart Adams bắt đầu sự nghiệp trong lĩnh vực dược phẩm từ năm 16 tuổi, khi ông bắt đầu học việc tại một cửa hàng thuốc thuộc sở hữu của Boots UK Limited, khi đó được gọi là Boots the Chemist. Ông tiếp tục lấy bằng dược tại Đại học Nottingham và sau đó nhận bằng Tiến sĩ dược lý tại Đại học Leeds. Adams tái gia nhập Boots trong bộ phận nghiên cứu vào năm 1952 và bắt đầu nghiên cứu phương pháp chữa trị bệnh viêm khớp dạng thấp. Mục tiêu của ông là phát triển một thứ gì đó có hiệu quả như steroid nhưng không có tác dụng phụ (bệnh viêm khớp dạng thấp là bệnh mãn tính trong khi steroid gây ra rất nhiều tác dụng phụ và không được phép sử dụng lâu dài)

               Lúc bấy giờ tại Hoa Kỳ, một số lượng lớn các nghiên cứu đã được thực hiện trên steroid và các dẫn xuất mới đã được phát triển. Tuy nhiên, Tiến sĩ Adams cảm thấy rằng Phòng Nghiên cứu tại Boots đang áp dụng một loạt các xét nghiệm kém đặc trưng và không phù hợp để xác định steroid mới và sẽ có vấn đề về sự an toàn của chúng trong điều trị bệnh mãn tính.

               Chính vì vậy, vào giữa năm 1953, Tiến sĩ Adams bắt đầu nghĩ về việc tìm kiếm một tác nhân có tác dụng như cortisone/cortical steroid, nhưng về mặt ‘hóa học’ sẽ không phải là steroid. Do đó, ông bắt đầu tìm kiếm một loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID) mới.

               Adams bắt đầu nghiên cứu của mình bằng cách nghiên cứu cách thức hoạt động của aspirin, điều mà không ai khác làm vào thời điểm đó. Ông quan tâm đến đặc tính chống viêm của thuốc và hy vọng tìm ra thứ gì đó tương tự như những đặc tính đó nhưng không gây phản ứng dị ứng, chảy máu hoặc kích ứng dạ dày như aspirin.

               Adams đã cùng Nicholson, một nhà hóa học, để giúp ông thử nghiệm hơn 800 hợp chất khác nhau với hy vọng tìm ra một hợp chất có thể làm giảm chứng viêm và hầu hết mọi người đều có thể dung nạp được.

               Ban đầu, sau một thời gian dài tổng hợp hàng trăm hợp chất mà Tiến sĩ Nicholson đã bào chế, Tiến sĩ Adams và Ông Colin Burrows đã sàng lọc khoảng 200 hợp chất salicylat có thể thay thế an toàn hơn và hiệu quả hơn cho aspirin. Đáng buồn thay, điều này đã không thành công, mặc dù nghiên cứu này thu được nhiều thông tin dược lý quan trọng. Sau đó, với sự phát triển và cải tiến các thử nghiệm trên động vật, các hợp chất khác, bao gồm hơn 600 axit phenoxypropionic, được phát hiện là có tác dụng mạnh hơn aspirin hoặc các salicylat khác trong cơ thể. Sau nhiều năm sàng lọc trên hơn 600 hợp chất này đã phát hiện BTS8402 có tác dụng mạnh nhất trong số này, đã trải qua thử nghiệm lâm sàng về điều trị RA nhưng không hoạt động. Đây là một đòn nghiêm trọng, nhưng nghiên cứu sâu hơn về lý do cho sự thất bại này cho thấy rằng một bộ ba đặc tính có thể là cần thiết để thuốc là một phương pháp điều trị RA hiệu quả  (chống viêm, giảm đau và hạ sốt), và BTS8402 ít giảm đau và hạ sốt hơn nhiều so với thuốc chống viêm.

              Với thao tác hóa học, Nicholson đã tạo ra axit phenylacetic acetic và phenylpionic acid thay thế sở hữu ba đặc tính cần thiết

              Họ đã quyết định tiến hành với acetic do nhầm lẫn vì đã có một số bằng chứng trước đó cho thấy chúng có thể được dung nạp tốt hơn. Nhẹ nhõng thay, cả ba acetic là BTS10335, BTS10499 và ibufenac đều hoạt động trong điều trị RA nhưng BTS10335 và BTS10499 đã gây phát ban ở một số lượng bệnh nhân không thể dung nạp. Tuy nhiên, ibufenac không gây phát ban, và cho thấy khả năng dung nạp dạ dày tốt; nó đã được giới thiệu như một loại thuốc theo toa vào năm 1966 ở Anh. Nhưng nhóm lại thất vọng hơn nữa khi sau đó nó bị thu hồi vì gây độc tính cho gan với dùng liều kéo dài. Điều thú vị là ibufenac vẫn có mặt trên thị trường Nhật Bản trong nhiều năm mà không có tác dụng phụ nghiêm trọng và chưa bao giờ có lời giải thích cho điều này.

Liên tiếp các thử nghiệm lâm sàng thất bại, lần tiếp theo tưởng chừng là kết thúc của dự án … đã thành công

             Có vẻ như sau bốn lần thất bại trên nghiên cứu lâm sàng, đây có thể là kết thúc của dự án, nhưng các nghiên cứu phóng xạ mới chỉ ra rằng các acetic tập trung ở một số mô nhất định nhưng propionic thì ít hơn nhiều. Người ta lạc quan công nhận rằng đây có thể là lý do gây ra độc tính của acetic. Do đó, nhóm quyết định tập trung vào phenylpropionic.

              Xem xét lại về sự xuất hiện tình trạng nhiễm độc gan ở axit phenyl-acetic dẫn đến việc xác định xem liệu điều này có phải do sự tích tụ thuốc trong gan hay không. Việc sử dụng thuốc được đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ, ibuprofen, người ta nhận thấy rằng loại thuốc này không tích tụ trong gan ở mức như được quan sát thấy với ibufenac.

               Năm 1961, Tiến sĩ Nicholson và Tiến sĩ Adams đã nộp đơn xin cấp bằng sáng chế cho “Tác nhân chống viêm” bao gồm một tập hợp rộng các hợp chất, bao gồm 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid mà sau này được gọi là ibuprofen. Từ năm 1961 đến 1964, Tiến sĩ Adams và nhóm của ông đã xem xét độc tính của một số hợp chất propionic, bao gồm ibuprofen. Tiến sĩ Adams nhận xét “có rất nhiều công trình phỏng đoán liên quan” nhưng ibuprofen đã được chọn để nghiên cứu thêm mặc dù thực tế rằng nó không phải là propionic mạnh nhất nhưng theo bằng chứng có sẵn thì nó dường như có khả năng dung nạp tốt nhất và an toàn nhất. Bản thân Adams là người đầu tiên dùng ibuprofen và một số thuốc chống viêm khác để đánh giá an toàn của hợp chất (các quy định về sức khỏe và an toàn rất khác vào thời đó).

         “Có một số tác dụng phụ nhất định mà bạn không thể nghiên cứu từ thử nghiệm trên động vật, ví dụ như phát ban, buồn nôn và đau đầu”.

               Ibuprofen là hợp chất thứ năm được đưa vào thử nghiệm lâm sàng và có hiệu quả trong điều trị RA với khả năng dung nạp dạ dày tốt.

               Quá trình này mất 10 năm, sau đó Adams và cộng sự và chờ đợi thêm 7 năm nữa để ibuprofen được chấp nhận là một loại thuốc bán theo đơn chỉ với công dụng ban đầu là “kháng viêm” để điều trị các bệnh thấp khớp, viêm khớp dạng thấp. Năm 1969, nó đã được phê duyệt ở Anh như một loại thuốc theo toa để điều trị các bệnh thấp khớp.

Ghi chép về thử nghiệm đầu tiên của Ibuprofen vào ngày 19/12/1961. Mỗi con số là mức độ mẩn đỏ (theo thang tăng dần ừ 0 dến 4) đối với từng con chuột lang trên mô hình ban đỏ tia cực tím. Lúc này Ibuprofen mang mã hiệu RB 1472

Vượt nghịch cảnh trong quá trình thử nghiệm

               Phát hiện nổi bật này được thực hiện ở điều kiện phòng thí nghiệm khá cơ bản và không có nhiều kiến thức về cơ chế gây viêm và các mục tiêu sinh hóa để đánh giá cho tác dụng của thuốc. Việc phát hiện ra ibuprofen về cơ bản được thực hiện trên cơ sở thực nghiệm. Có rất nhiều khúc mắc đã xảy ra trong quá trình khám phá và phát triển ibuprofen bởi những điều kiện khiêm tốn ban đầu.

              Cụ thể ông khởi đầu ở phòng thí nghiệm được đặt ở một tòa nhà cũ ở ngoại ô Nottingham vào năm 1939 khi bắt đầu chiến tranh, do đó nguồn lực bị hạn chế. Một căn phòng phía trước một ngôi nhà kiểu Victoria cũ, là phòng thí nghiệm của ông và theo thời gian, ông mở rộng thêm vào khu bếp và tủ đựng thức ăn. Cuối cùng ông đã được chuyển đến cơ sở mới và phù hợp hơn 6 năm sau đó.

               Thách thức mà ông phải đối mặt là làm thế nào để có hiệu quả trong một công ty nhỏ với nguồn lực hạn chế khi chỉ có ông và một kỹ thuật viên, không có các phương pháp đánh giá tác dụng, hiệu quả.

              Rồi bước đột phá đã đến khi một dược sĩ trong Khoa Y gửi cho Tiến sĩ Adams một bài báo vào năm 1955 do Wilhelmi, người đang làm việc cho Roche ở Thụy Sĩ viết. Bài báo đã mô tả mô hình ban đỏ tia cực tím (UV) sử dụng chuột lang. Tiến sĩ Adams đã mô tả và tinh chỉnh mô hình ban đỏ UV này để tăng độ chính xác và thông lượng trước khi nghiên cứu các phân tử thử nghiệm có thể được thử nghiệm. Ông đã xem xét một số lượng lớn các hợp chất để xác định xem mô hình ban đỏ UV có phải là một thử nghiệm phù hợp để phát hiện tác dụng chống viêm của thuốc không steroid hay không. Hydrocortison không có hoạt tính trong thử nghiệm này và các chất kháng histamine cũng vậy. Nhóm nghiên cứu đã thử nghiệm toàn bộ các hợp chất khác bao gồm cả những hợp chất được cho là có hoạt tính trong điều trị RA, bao gồm phenylbutazone, được biết là có tác dụng chống viêm vào thời điểm này. Phenylbutazone và aspirin có hoạt tính trong mô hình. Sodium salicylate cũng có hoạt tính nhưng ít mạnh hơn đáng kể so với aspirin, phù hợp với hiệu quả lâm sàng bị giảm của salicylate trong RA. Tiến sĩ Adams không có ý tưởng rõ ràng về các cơ chế liên quan, nhưng ông chắc chắn rằng thử nghiệm này là cụ thể và nó có khả năng xác định các loại thuốc mới để điều trị RA. Thật thú vị, 2 năm sau, Steve Winder tại Parke Davis ở Mỹ đã xuất bản một bài báo tiết lộ rằng ông cũng đã sử dụng mô hình này vì cùng một lý do và đồng thời, có cùng một kết quả và kết luận. Do đó mô hình này đã thành mô hình đánh giá sàng lọc của Adams và cộng sự để tìm kiếm NSAID mới hiệu quả trong điều trị RA và ít tác dụng phụ.

              Đây là minh chứng cho nỗ lực vượt nghịch cảnh của đội nghiên cứu: bằng sự quyết tâm, không ngần ngại, không chờ đợi đến khi có đầy đủ điều kiện rồi mới bắt tay vào làm thực nghiệm, Giáo sư Stewart Adams và các đồng nghiệp, nhờ sự sáng suốt và kiên trì đã mày mò nghiên cứu thực nghiệm ngay cả ở trong điều kiện vẫn còn hạn chế và đã giúp phát hiện ra các hoạt động dược lý của ibuprofen và tiềm năng lâm sàng tại thời điểm mà người ta biết rất ít về các kỹ thuật để định lượng các phản ứng lâm sàng trong bệnh viêm khớp và các tình trạng viêm đau khác.

             Chính điều này là cảm hứng cho những thế hệ sau học tập và noi theo.

Một phần của phòng thí nghiệm (cải tạo từ khu bếp của một tòa nhà cũ) vào năm 1957

Không dừng lại, liên tục tìm hiểu và nghiên cứu sâu hơn về thuốc nhằm hiểu thêm về cơ chế, tác dụng mới của thuốc, tự mình thử tác dụng giảm đau do cồn

              Bởi thành công ban đầu trong việc phát minh ra thuốc mới, Adams đã tham gia vài buổi chúc mừng và ông đã uống vài ngụm vodka dẫn đến cảm giác nôn nao, mệt mỏi nghiêm trọng.

              Khi thức dậy vào buổi sáng năm 1971, Adams nhận ra rằng mình cần phải làm gì đó để giảm bớt cơn đau đầu đang nhức nhối của mình, để có thể trình bày một cách mạch lạc một bài phát biểu quan trọng tại một hội nghị dược lý trong vài giờ nữa. Ông ấy với lấy loại thuốc mới mà mình vừa phát minh, nuốt một liều 600 miligam.

             Sau khi uống ibuprofen, ông cảm thấy khá hơn, không nôn nao nữa.

             Mặc dù loại thuốc này đã được thử nghiệm để giảm đau trong các thử nghiệm lâm sàng nhưng chưa có ai thử dùng nó trên chứng đau đầu do thức uống chứa cồn gây ra.

            Chính nhờ điều này, các thử nghiệm tiếp theo được tiến hành và đến năm 1981, các triệu chứng đau ở mức nhẹ đến trung bình được thêm vào như một chỉ định bổ sung cho sử dụng Ibuprofen ở Anh.

Test ban đỏ bằng tia cực tím trên cẳng tay. Từ trái sang phải: Adams, Nicholson và Cobb

Kiên trì đi theo lý tưởng và đam mê, khiêm tốn, luôn coi mình là một thất bại

              Trên thực tế, Adams ban đầu đặt mục tiêu tìm ra phương pháp chữa trị bệnh viêm khớp dạng thấp. Mặc dù rõ ràng ông hài lòng với sự thành công của ibuprofen nhưng ông lại thất vọng vì chưa bao giờ phát triển được loại thuốc có thể đẩy lùi căn bệnh suy nhược đang ảnh hưởng đến hàng triệu người.

               David Adams (con trai của Stewart Adams), phó hiệu trưởng kiêm trưởng Khoa Khoa học Y tế và Nha khoa thuộc Đại học Birmingham ở Anh, đồng thời là một bác sĩ y khoa, giáo sư về gan và một nhà nghiên cứu cho biết: “Cha tôi vô cùng tự hào về những gì ông ấy đã đạt được nhưng cũng thừa nhận rằng đó là kết quả của một thất bại”. “Ông ấy thực sự muốn tìm ra cách chữa khỏi bệnh viêm khớp dạng thấp. Ibuprofen đã trở thành một phương pháp điều trị hiệu quả căn bệnh này, nhưng nó không thể chữa khỏi.”

              Stewart Adams qua đời năm 2019 ở tuổi 95. Con trai ông cho biết ông là một người khiêm tốn, cũng đi đến hiệu thuốc và mua ibuprofen giống như những người khác. Ông không tạo được tiếng vang lớn từ phát minh của mình nhưng lại vô cùng hài lòng về cách nó mang lại sự nhẹ nhõm cho hàng triệu người.

              David nhớ lại: “Ông ấy rất cẩn trọng trong việc tuân thủ luật lệ và không bao giờ mong đợi được Boots cung cấp miễn phí.” “Ông ấy chưa bao giờ đề cập rằng mình là người phát minh ra nó và kiên nhẫn lắng nghe khi người bán hỏi trước đây ông ấy đã dùng nó không”.

Người duy nhất bị mất tiền khi phát minh ra ibuprofen

              David Adams nói rằng cha anh thích nói đùa rằng ông là người duy nhất bị mất tiền khi phát minh ra ibuprofen. Mặc dù loại thuốc này đã được cấp bằng sáng chế cho ông và Nicholson, nhưng họ không nhận được tiền bản quyền vì thành công to lớn của nó. Trên thực tế, Adams đã trả 1 bảng phí nộp đơn cho bằng sáng chế nhưng chưa bao giờ gửi biên nhận để Boots hoàn trả.

TOP 50 người đàn ông thực sự hiểu phụ nữ

             David Adams nói rằng, cho dù mẹ anh luôn nói đùa là “Lẽ ra bố tôi phải nằm trong danh sách những người đàn ông ít hiểu phụ nữ nhất” nhưng ông thâm chí đã lọt vào danh sách đề cử cùng với nam diễn viên George Clooney là một trong “50 người đàn ông thực sự hiểu phụ nữ”. Được tờ Guardian xuất bản năm 2007, ông được xếp ở vị trí thứ 26 vì ibuprofen đã trở thành “phương pháp chữa trị hiệu quả nhất cho chứng nôn nao, mệt mỏi do sử dụng thức uống chứa cồn và đau bụng kinh ở phụ nữ”.

             David Adams nói: “Ông ấy có tên trong danh sách vinh danh vì loại thuốc này giúp giảm đau bụng kinh. Mẹ tôi luôn tự hào về điều đó”

Chân dung người truyền cảm hứng

              Ông Stewart Adams với những câu chuyện xung quanh việc phát minh ra Ibuprofen cùng với những đóng góp cho người bệnh đã “truyền cảm hứng” cho rất nhiều người khác: “Cuộc đời ông là lời nhắc nhở với tất cả mọi người ở Nottingham là chúng ta có thể thay đổi thế giới thông qua công việc ta làm tại các công ty, bệnh viện và các trường ĐH ở địa phương”

             Ông Adams được tôn vinh với công trình nghiên cứu của mình, ông nhận bằng tiến sĩ khoa học danh dự của ĐH Nottingham và hai tấm biển xanh (blue plaque - tấm biển gắn lên tường nhà, cho biết nơi ở và làm việc của những nhân vật nổi tiếng ở Anh) của Hiệp hội Hóa học Hoàng gia. Nhưng hơn hết, điều mang lại ý nghĩa lớn nhất cho ông là phát minh của ông mang lại sự nhẹ nhõm, giảm đau đớn cho hàng triệu người bệnh. Ngày nay, việc sử dụng ibuprofen rất phổ biến và là một trong những phương pháp điều trị an toàn nhất, hiệu quả nhất và được sử dụng rộng rãi nhất để giảm đau, sốt và viêm.

Hỗn dịch thuốc uống DKprofen

              DK Pharma với mong muốn thực hiện tốt vai trò là nhà sản xuất dược phẩm uy tín chất lượng tại Việt Nam, đã cho ra đời sản phẩm hỗn dịch thuốc uống DKprofen với hương dâu, mùi vị thơm ngon dễ uống (không đắng), phù hợp với trẻ em. Sản phẩm được Cục quản lý Dược – Bộ Y Tế cấp số lưu hành ngày 30/1/2024 và đã được lưu hành tại các hiệu thuốc trên toàn quốc.

 

Tài liệu tham khảo

1. History and Development of Ibuprofen - K.D. Rainsford - Biomedical Research Centre, Sheffield Hallam University, UK

Ibuprofen: Discovery, Development and Therapeutics, First Edition. Edited by K.D. Rainsford.
© 2015 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2015 by John Wiley & Sons, Ltd.

2. Fifty years since the discovery of ibuprofen - K. D. Rainsford - Inflammopharmacol (2011) 19:293–297

DOI 10.1007/s10787-011-0103-7

3. 50th anniversary of the discovery of ibuprofen: An interview with Dr Stewart Adams - GAYLE M. HALFORD, MARIE LORDKIPANIDZE ́ , & STEVE P. WATSON

Platelets, September 2012; 23(6): 415–422
Copyright  2012 Informa UK Ltd.
ISSN: 0953-7104 print/1369-1635 online
DOI: 10.3109/09537104.2011.632032

4. The Inventor of Ibuprofen Tested the Drug on His Own Hangover - David Kindy - Correspondent  (June 15, 2020)

 

1800 59 99 77