Quá trình phát minh ra Ibuprofen

Sự ra đời của ibuprofen

Vào ngày 19 tháng 12 năm 1961, tại công ty Boots ở Nottingham, Vương quốc Anh, một phát hiện quan trọng đã mở ra một chương mới trong lịch sử y học. Giáo sư Stewart Adams cùng các cộng sự đã phát hiện ra tác dụng kháng viêm của một hợp chất hóa học mới, sau này được biết đến với tên gọi ibuprofen.

Động lực đằng sau cuộc nghiên cứu này là nhu cầu cấp thiết về một loại thuốc giảm đau, hạ sốt hiệu quả hơn aspirin, đồng thời khắc phục được những tác dụng phụ nghiêm trọng của các loại thuốc kháng viêm khác như phenylbutazone và corticosteroid đang phổ biến vào thời điểm đó.

Kết quả của quá trình nghiên cứu không ngừng, nhóm của Stewart Adams đã tổng hợp thành công một loại dược phẩm mới có tên gọi axit propionic 2-(4-isobutylphenyl), sau đó được đổi tên thành ibuprofen. Với khả năng giảm đau, hạ sốt và chống viêm hiệu quả, ibuprofen nhanh chóng trở thành một trong những loại thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) phổ biến nhất trên thế giới.

Ngoài việc được sử dụng rộng rãi như một thuốc giảm đau OTC, ibuprofen hiện được sử dụng rộng rãi ở nhiều quốc gia, thường là phương pháp điều trị ban đầu để giảm các triệu chứng đau, viêm và sốt ở cả liều lượng được kê đơn cũng như không kê đơn.

Stewart Adams và John Nicholson, Colin Burrows năm 1960

Quá trình phát minh ra Ibuprofen

Adams tái gia nhập Boots trong bộ phận nghiên cứu vào năm 1952 và bắt đầu nghiên cứu phương pháp chữa trị bệnh viêm khớp dạng thấp. Mục tiêu của ông là phát triển một thứ gì đó có hiệu quả như steroid nhưng không có tác dụng phụ (bệnh viêm khớp dạng thấp là bệnh mãn tính trong khi steroid gây ra rất nhiều tác dụng phụ và không được phép sử dụng lâu dài)

Chính vì vậy, vào giữa năm 1953, Tiến sĩ Adams bắt đầu nghĩ về việc tìm kiếm một tác nhân có tác dụng như cortisone/cortical steroid, nhưng về mặt ‘hóa học’ sẽ không phải là steroid. Do đó, ông bắt đầu tìm kiếm một loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID) mới.

Adams bắt đầu nghiên cứu của mình bằng cách nghiên cứu cách thức hoạt động của aspirin, điều mà không ai khác làm vào thời điểm đó. Ông quan tâm đến đặc tính chống viêm của thuốc và hy vọng tìm ra thứ gì đó tương tự như những đặc tính đó nhưng không gây phản ứng dị ứng, chảy máu hoặc kích ứng dạ dày như aspirin.

Adams đã cùng Nicholson, một nhà hóa học, để giúp ông thử nghiệm hơn 800 hợp chất khác nhau với hy vọng tìm ra một hợp chất có thể làm giảm chứng viêm và hầu hết mọi người đều có thể dung nạp được.

Ban đầu, sau một thời gian dài tổng hợp hàng trăm hợp chất mà Tiến sĩ Nicholson đã bào chế, Tiến sĩ Adams và Ông Colin Burrows đã sàng lọc khoảng 200 hợp chất salicylat có thể thay thế an toàn hơn và hiệu quả hơn cho aspirin. Đáng buồn thay, điều này đã không thành công, mặc dù nghiên cứu này thu được nhiều thông tin dược lý quan trọng. Sau đó, với sự phát triển và cải tiến các thử nghiệm trên động vật, các hợp chất khác, bao gồm hơn 600 axit phenoxypropionic, được phát hiện là có tác dụng mạnh hơn aspirin hoặc các salicylat khác trong cơ thể. Sau nhiều năm sàng lọc trên hơn 600 hợp chất này đã phát hiện BTS8402 có tác dụng mạnh nhất trong số này, đã trải qua thử nghiệm lâm sàng về điều trị RA nhưng không hoạt động. Đây là một đòn nghiêm trọng, nhưng nghiên cứu sâu hơn về lý do cho sự thất bại này cho thấy rằng một bộ ba đặc tính có thể là cần thiết để thuốc là một phương pháp điều trị RA hiệu quả  (chống viêm, giảm đau và hạ sốt), và BTS8402 ít giảm đau và hạ sốt hơn nhiều so với thuốc chống viêm.

Với thao tác hóa học, Nicholson đã tạo ra axit phenylacetic acetic và phenylpionic acid thay thế sở hữu ba đặc tính cần thiết

Họ đã quyết định tiến hành với acetic do nhầm lẫn vì đã có một số bằng chứng trước đó cho thấy chúng có thể được dung nạp tốt hơn. Nhẹ nhõng thay, cả ba acetic là BTS10335, BTS10499 và ibufenac đều hoạt động trong điều trị RA nhưng BTS10335 và BTS10499 đã gây phát ban ở một số lượng bệnh nhân không thể dung nạp. Tuy nhiên, ibufenac không gây phát ban, và cho thấy khả năng dung nạp dạ dày tốt; nó đã được giới thiệu như một loại thuốc theo toa vào năm 1966 ở Anh. Nhưng nhóm lại thất vọng hơn nữa khi sau đó nó bị thu hồi vì gây độc tính cho gan với dùng liều kéo dài. Điều thú vị là ibufenac vẫn có mặt trên thị trường Nhật Bản trong nhiều năm mà không có tác dụng phụ nghiêm trọng và chưa bao giờ có lời giải thích cho điều này.

Có vẻ như sau bốn lần thất bại trên nghiên cứu lâm sàng, đây có thể là kết thúc của dự án, nhưng các nghiên cứu phóng xạ mới chỉ ra rằng các acetic tập trung ở một số mô nhất định nhưng propionic thì ít hơn nhiều. Người ta lạc quan công nhận rằng đây có thể là lý do gây ra độc tính của acetic. Do đó, nhóm quyết định tập trung vào phenylpropionic.

Xem xét lại về sự xuất hiện tình trạng nhiễm độc gan ở axit phenyl-acetic dẫn đến việc xác định xem liệu điều này có phải do sự tích tụ thuốc trong gan hay không. Việc sử dụng thuốc được đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ, ibuprofen, người ta nhận thấy rằng loại thuốc này không tích tụ trong gan ở mức như được quan sát thấy với ibufenac.

Năm 1961, Tiến sĩ Nicholson và Tiến sĩ Adams đã nộp đơn xin cấp bằng sáng chế cho “Tác nhân chống viêm” bao gồm một tập hợp rộng các hợp chất, bao gồm 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid mà sau này được gọi là ibuprofen. Từ năm 1961 đến 1964, Tiến sĩ Adams và nhóm của ông đã xem xét độc tính của một số hợp chất propionic, bao gồm ibuprofen. Tiến sĩ Adams nhận xét “có rất nhiều công trình phỏng đoán liên quan” nhưng ibuprofen đã được chọn để nghiên cứu thêm mặc dù thực tế rằng nó không phải là propionic mạnh nhất nhưng theo bằng chứng có sẵn thì nó dường như có khả năng dung nạp tốt nhất và an toàn nhất. Bản thân Adams là người đầu tiên dùng ibuprofen và một số thuốc chống viêm khác để đánh giá an toàn của hợp chất (các quy định về sức khỏe và an toàn rất khác vào thời đó).

         “Có một số tác dụng phụ nhất định mà bạn không thể nghiên cứu từ thử nghiệm trên động vật, ví dụ như phát ban, buồn nôn và đau đầu”.

Ibuprofen là hợp chất thứ năm được đưa vào thử nghiệm lâm sàng và có hiệu quả trong điều trị RA với khả năng dung nạp dạ dày tốt.

Quá trình này mất 10 năm, sau đó Adams và cộng sự và chờ đợi thêm 7 năm nữa để ibuprofen được chấp nhận là một loại thuốc bán theo đơn chỉ với công dụng ban đầu là “kháng viêm” để điều trị các bệnh thấp khớp, viêm khớp dạng thấp. Năm 1969, nó đã được phê duyệt ở Anh như một loại thuốc theo toa để điều trị các bệnh thấp khớp.

Ghi chép về thử nghiệm đầu tiên của Ibuprofen vào ngày 19/12/1961. Mỗi con số là mức độ mẩn đỏ (theo thang tăng dần ừ 0 dến 4) đối với từng con chuột lang trên mô hình ban đỏ tia cực tím. Lúc này Ibuprofen mang mã hiệu RB 1472

Vượt nghịch cảnh trong quá trình thử nghiệm

Phát hiện nổi bật này được thực hiện ở điều kiện phòng thí nghiệm khá cơ bản và không có nhiều kiến thức về cơ chế gây viêm và các mục tiêu sinh hóa để đánh giá cho tác dụng của thuốc. Việc phát hiện ra ibuprofen về cơ bản được thực hiện trên cơ sở thực nghiệm. Có rất nhiều khúc mắc đã xảy ra trong quá trình khám phá và phát triển ibuprofen bởi những điều kiện khiêm tốn ban đầu.

Cụ thể ông khởi đầu ở phòng thí nghiệm được đặt ở một tòa nhà cũ ở ngoại ô Nottingham vào năm 1939 khi bắt đầu chiến tranh, do đó nguồn lực bị hạn chế. Một căn phòng phía trước một ngôi nhà kiểu Victoria cũ, là phòng thí nghiệm của ông và theo thời gian, ông mở rộng thêm vào khu bếp và tủ đựng thức ăn. Cuối cùng ông đã được chuyển đến cơ sở mới và phù hợp hơn 6 năm sau đó.

Thách thức mà ông phải đối mặt là làm thế nào để có hiệu quả trong một công ty nhỏ với nguồn lực hạn chế khi chỉ có ông và một kỹ thuật viên, không có các phương pháp đánh giá tác dụng, hiệu quả.

Rồi bước đột phá đã đến khi một dược sĩ trong Khoa Y gửi cho Tiến sĩ Adams một bài báo vào năm 1955 do Wilhelmi, người đang làm việc cho Roche ở Thụy Sĩ viết. Bài báo đã mô tả mô hình ban đỏ tia cực tím (UV) sử dụng chuột lang. Tiến sĩ Adams đã mô tả và tinh chỉnh mô hình ban đỏ UV này để tăng độ chính xác và thông lượng trước khi nghiên cứu các phân tử thử nghiệm có thể được thử nghiệm. Ông đã xem xét một số lượng lớn các hợp chất để xác định xem mô hình ban đỏ UV có phải là một thử nghiệm phù hợp để phát hiện tác dụng chống viêm của thuốc không steroid hay không. Hydrocortison không có hoạt tính trong thử nghiệm này và các chất kháng histamine cũng vậy. Nhóm nghiên cứu đã thử nghiệm toàn bộ các hợp chất khác bao gồm cả những hợp chất được cho là có hoạt tính trong điều trị RA, bao gồm phenylbutazone, được biết là có tác dụng chống viêm vào thời điểm này. Phenylbutazone và aspirin có hoạt tính trong mô hình. Sodium salicylate cũng có hoạt tính nhưng ít mạnh hơn đáng kể so với aspirin, phù hợp với hiệu quả lâm sàng bị giảm của salicylate trong RA. Tiến sĩ Adams không có ý tưởng rõ ràng về các cơ chế liên quan, nhưng ông chắc chắn rằng thử nghiệm này là cụ thể và nó có khả năng xác định các loại thuốc mới để điều trị RA. Thật thú vị, 2 năm sau, Steve Winder tại Parke Davis ở Mỹ đã xuất bản một bài báo tiết lộ rằng ông cũng đã sử dụng mô hình này vì cùng một lý do và đồng thời, có cùng một kết quả và kết luận. Do đó mô hình này đã thành mô hình đánh giá sàng lọc của Adams và cộng sự để tìm kiếm NSAID mới hiệu quả trong điều trị RA và ít tác dụng phụ.

Đây là minh chứng cho nỗ lực vượt nghịch cảnh của đội nghiên cứu: bằng sự quyết tâm, không ngần ngại, không chờ đợi đến khi có đầy đủ điều kiện rồi mới bắt tay vào làm thực nghiệm, Giáo sư Stewart Adams và các đồng nghiệp, nhờ sự sáng suốt và kiên trì đã mày mò nghiên cứu thực nghiệm ngay cả ở trong điều kiện vẫn còn hạn chế và đã giúp phát hiện ra các hoạt động dược lý của ibuprofen và tiềm năng lâm sàng tại thời điểm mà người ta biết rất ít về các kỹ thuật để định lượng các phản ứng lâm sàng trong bệnh viêm khớp và các tình trạng viêm đau khác.

Chính điều này là cảm hứng cho những thế hệ sau học tập và noi theo.

Một phần của phòng thí nghiệm (cải tạo từ khu bếp của một tòa nhà cũ) vào năm 1957

Không dừng lại, liên tục tìm hiểu và nghiên cứu sâu hơn về thuốc nhằm hiểu thêm về cơ chế, tác dụng mới của thuốc, tự mình thử tác dụng giảm đau do cồn

Bởi thành công ban đầu trong việc phát minh ra thuốc mới, Adams đã tham gia vài buổi chúc mừng và ông đã uống vài ngụm vodka dẫn đến cảm giác nôn nao, mệt mỏi nghiêm trọng.

Khi thức dậy vào buổi sáng năm 1971, Adams nhận ra rằng mình cần phải làm gì đó để giảm bớt cơn đau đầu đang nhức nhối của mình, để có thể trình bày một cách mạch lạc một bài phát biểu quan trọng tại một hội nghị dược lý trong vài giờ nữa. Ông ấy với lấy loại thuốc mới mà mình vừa phát minh, nuốt một liều 600 miligam.

Sau khi uống ibuprofen, ông cảm thấy khá hơn, không nôn nao nữa.

Mặc dù loại thuốc này đã được thử nghiệm để giảm đau trong các thử nghiệm lâm sàng nhưng chưa có ai thử dùng nó trên chứng đau đầu do thức uống chứa cồn gây ra.

Chính nhờ điều này, các thử nghiệm tiếp theo được tiến hành và đến năm 1981, các triệu chứng đau ở mức nhẹ đến trung bình được thêm vào như một chỉ định bổ sung cho sử dụng Ibuprofen ở Anh.

Test ban đỏ bằng tia cực tím trên cẳng tay. Từ trái sang phải: Adams, Nicholson và Cobb

Hỗn dịch thuốc uống DKprofen

DK Pharma với mong muốn thực hiện tốt vai trò là nhà sản xuất dược phẩm uy tín chất lượng tại Việt Nam, đã cho ra đời sản phẩm hỗn dịch thuốc uống DKprofen với hương dâu, mùi vị thơm ngon dễ uống (không đắng), phù hợp với trẻ em. Sản phẩm được Cục quản lý Dược – Bộ Y Tế cấp số lưu hành ngày 30/1/2024 và đã được lưu hành tại các hiệu thuốc trên toàn quốc.

Tài liệu tham khảo

1. History and Development of Ibuprofen – K.D. Rainsford – Biomedical Research Centre, Sheffield Hallam University, UK

Ibuprofen: Discovery, Development and Therapeutics, First Edition. Edited by K.D. Rainsford.
© 2015 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2015 by John Wiley & Sons, Ltd.

2. Fifty years since the discovery of ibuprofen – K. D. Rainsford – Inflammopharmacol (2011) 19:293–297

DOI 10.1007/s10787-011-0103-7

3. 50th anniversary of the discovery of ibuprofen: An interview with Dr Stewart Adams – GAYLE M. HALFORD, MARIE LORDKIPANIDZE ́ , & STEVE P. WATSON

Platelets, September 2012; 23(6): 415–422
Copyright  2012 Informa UK Ltd.
ISSN: 0953-7104 print/1369-1635 online
DOI: 10.3109/09537104.2011.632032

4. The Inventor of Ibuprofen Tested the Drug on His Own Hangover – David Kindy – Correspondent  (June 15, 2020)